Międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne dotyczące leczenia ostrych białaczek szpikowych u dzieci i młodzieży” AIEOP-AML-BFM 2020

ALL SCTped 2012 FORUM to międzynarodowe, wieloośrodkowe, kontrolowane, prospektywne badanie fazy III dotyczące terapii i optymalizacji terapii u dzieci i młodzieży z ALL w całkowitej remisji morfologicznej (CR, mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym, brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym, brak innej białaczki pozaszpikowej), u których występuje wskazanie do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) z mieloablacyjnym schematem kondycjonowania.

Stratyfikacja pacjentów w pierwszej i kolejnych remisjach w zależności od indywidualnych metod przeszczepu opiera się na wskazaniach do allogenicznej HSCT i dostępności odpowiedniego dawcy w poszczególnych grupach przeszczepów.

Szczegółowy opis
Ostre i późne skutki uboczne TBI w połączeniu z innymi chemioterapeutykami są różnorodne dla rozwijającego się organizmu i obejmują ciężką dysfunkcję/niewydolność narządów spowodowaną toksycznością. Chociaż śmiertelność związana z przeszczepem zmniejszyła się po HSCT w ostatniej dekadzie dzięki lepszemu dopasowaniu HLA, zapobieganiu infekcjom i kontroli, obciążenie późnymi powikłaniami nadal budzi obawy. Opóźniony wzrost, zaburzenia hormonalne, bezpłodność i ryzyko wtórnego nowotworu to późne konsekwencje TBI u dzieci. Jednak jak dotąd żadne badanie prospektywne nie wykazało podobnych wyników u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z zastosowaniem schematu chemioterapii kondycjonującej przed HSCT. Przyczyny tego są wielorakie: jedynie niewielka część dzieci z OZW kwalifikuje się do allogenicznej HSCT, ponieważ większość pacjentów jest wyleczona wyłącznie za pomocą nowoczesnych metod chemioterapii. Pacjenci z niepomyślnym rokowaniem są leczeni w ośrodkach HSCT oferujących opiekę pacjentom z różnymi chorobami. Dlatego też udzielenie odpowiedzi na złożone pytania dotyczące wyników leczenia w pojedynczych ośrodkach, a nawet w pojedynczych krajach, jest praktycznie niemożliwe. Współpraca międzynarodowa jest niezbędna, aby umożliwić prospektywne badania w porównywalnych kohortach pacjentów.

Badanie zostało zainicjowane w celu zbadania, czy kondycjonowanie oparte na chemioterapii może zastąpić TBI u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT). Zostało ono zarejestrowane i zatwierdzone jako prospektywne, randomizowane, kontrolowane, otwarte, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie fazy III o równoważności. Pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) w wieku ≤18 lat w chwili rozpoznania i 4-21 lat w momencie HSCT w całkowitej remisji przed HSCT, z dawcą spokrewnionym (MSD) lub niespokrewnionym (MD) zgodnym w zakresie HLA, przydzielono losowo do kondycjonowania mieloablacyjnego z frakcjonowanym TBI dawką 12 Gy i etopozydem w porównaniu z fludarabiną (Flu), tiotepą (Thio) i busulfanem (Bu) lub treosulfanem (Treo). Decyzja o zastosowaniu kondycjonowania bez napromieniowania lub schematu Flu/Tio/Treo lub Flu/Tio/ivBu zależała od kraju. Pacjenci w wieku <4 lat otrzymywali kondycjonowanie bez napromieniowania. Pacjentów z niedopasowanym dawcą (MMD) stratyfikowano w zależności od źródła komórek macierzystych dawcy (krew pępowinowa, przeszczep haploidentyczny lub komórki macierzyste ze szpiku kostnego/krwi obwodowej). Zasada przerwania leczenia została zastosowana 31 marca 2019 r. po zawieszeniu losowego przydziału w grudniu 2018 r., po tym jak chemiokondycjonowanie okazało się istotnie gorsze niż urazowe uszkodzenie mózgu (TBI). W rezultacie, kondycjonowanie TBI/VP16 pozostaje standardem dla pacjentów powyżej 4. roku życia z MSD/MD, ale granica wieku dla kondycjonowania opartego na TBI/VP16 może zostać opcjonalnie obniżona do 2 lat. Stosowanie kondycjonowania Flu/Tio/Treo lub Flu/Tio/ivBu w tej grupie wiekowej jest ustalane na poziomie ośrodka, w oparciu o indywidualną ocenę pacjenta. Alternatywnie, pacjenci w wieku 0–2 lat mogą otrzymywać Bu/VP16/Cy, według uznania lekarza prowadzącego. Pacjenci przydzieleni losowo do badania MSD/MD pozostają w badaniu kontrolnym mającym na celu zbadanie wpływu czynników ryzyka na częstość występowania zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu (AESI) oraz na całkowite przeżycie i przeżycie bez zdarzeń w całej kohorcie MSD/MD. U pacjentów z MMD obserwuje się przeżycie bez zdarzeń (EFS) po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) od dawców niezgodnych pod względem HLA, przy użyciu niezgodnych pod względem HLA dawców niespokrewnionych (MMD), niezgodnej krwi pępowinowej lub członków rodziny o identycznych haplotypach HLA