Wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kliniczne III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów leczenia podtrzymującego rytuksymabem w leczeniu nawrotowego zespołu nerczycowego w przebiegu podocytopatii u osób dorosłych (BOOSTER)

BOOSTER to randomizowane, kontrolowane badanie fazy II porównujące osimertinib i bewacyzumab z samym osimertinibem jako leczeniem drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w stadium IIIb-IVb z aktywacją EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R) i mutacją opornościową T790M.
Rak płuca jest od kilkudziesięciu lat najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie. Rak płuca niedrobnokomórkowy (NSCLC) stanowi około 80–85% wszystkich nowotworów płuca. W momencie rozpoznania około 70% pacjentów z NSCLC ma już zaawansowaną lub przerzutową chorobę, która nie kwalifikuje się do resekcji chirurgicznej. Znaczny odsetek pacjentów z NSCLC we wczesnym stadium, którzy przeszli operację, doświadcza następnie odległych nawrotów.

Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) pierwszej generacji zapewniają znaczące korzyści kliniczne pacjentom z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z mutacją EGFR (EGFRm). Jednak u wszystkich pacjentów ostatecznie dochodzi do progresji choroby, spowodowanej przez najczęściej występujący zidentyfikowany mechanizm biologiczny – nabycie drugiej mutacji opornościowej T790M EGFR TKI.

Osimertinib (AZD9291) jest nowym, silnym i selektywnym doustnym inhibitorem trzeciej generacji, nieodwracalnie hamującym zarówno mutacje EGFRm, jak i mutacje opornościowe T790M. Ten związek monoanilino-pirymidynowy różni się strukturalnie od innych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR trzeciej generacji i ma profil farmakologiczny odmienny od wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej i drugiej generacji.

Osimertinib jest obecnie oceniany w kilku prospektywnych badaniach klinicznych, zwłaszcza w leczeniu pierwszego rzutu, w terapii uzupełniającej oraz w połączeniu z późniejszymi liniami leczenia w przypadku zaawansowanej choroby z dodatnim wynikiem EGFRm. Leczenie skojarzone, które jest ukierunkowane zarówno na komórki nowotworowe, jak i mikrośrodowisko guza (np. angiogenezę), może być obiecującą strategią dalszej poprawy wyników skuteczności u pacjentów z NSCLC z EGFRm po progresji choroby podczas terapii EGFR TKI i innych linii leczenia. Istnieje zatem znaczna niezaspokojona potrzeba kliniczna w zakresie nowych opcji terapeutycznych, które mogą jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność leków celowanych, takich jak TKI EGFR, we wszystkich liniach leczenia.

Bevacizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z VEGF-A i hamuje jego interakcję z receptorami (Flt-1 i KDR) na powierzchni komórek śródbłonka. Interakcja VEGF z jego receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i tworzenia nowych naczyń krwionośnych w modelach in vitro angiogenezy. Neutralizacja aktywności biologicznej VEGF powoduje regresję unaczynienia nowotworów, normalizuje pozostałe naczynia nowotworowe i hamuje tworzenie nowych naczyń nowotworowych, hamując w ten sposób wzrost nowotworu. Bevacizumab jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego, nawracającego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem.

Monoterapia osimertinibem, w dawce, która ma być oceniana w tym badaniu, wykazała stałe i wysokie wskaźniki obiektywnej odpowiedzi w docelowej populacji pacjentów.

W kilku badaniach dotyczących niedrobnokomórkowego raka płuca innego niż płaskonabłonkowy wykazano, że leki antyangiogeniczne ukierunkowane na szlak sygnałowy VEGF/VEGFR zapewniają dodatkową skuteczność w połączeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na platynie lub w połączeniu z erlotynibem jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca innego niż płaskonabłonkowy z mutacją EGFR. Połączenie osimertynibu z lekiem antyangiogennym, takim jak bewacyzumab, może zapewnić szersze działanie przeciwko nowotworom, które rozwinęły oporność na leki EGFR TKI, poprzez blokowanie podwójnych szlaków sygnalizacji proliferacyjnej i sygnalizacji antygenowej. Badania przedkliniczne sugerują, że pacjenci otrzymujący niższe dawki EGFR TKI mają tendencję do wcześniejszego rozwijania oporności na leczenie niż pacjenci otrzymujący wyższe dawki. W związku z tym połączenie tych leków może również opóźnić rozwój późniejszej oporności, ponieważ badania przedkliniczne sugerują, że leki antyangiogeniczne mogą zwiększać wychwyt leków przeciwnowotworowych w guzie poprzez zmianę fizjologii naczyń nowotworowych.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa pochodzące z badań dotyczących monoterapii osimertinibem wykazały obiecującą skuteczność i akceptowalny profil bezpieczeństwa przy zalecanej dawce 80 mg raz dziennie. Połączenie osimertinibu z bewacyzumabem może potencjalnie zapewnić dodatkowe korzyści kliniczne w postaci zwiększonej i/lub przedłużonej kontroli choroby oraz opóźnienia wystąpienia oporności u pacjentów z zaawansowanym EGFRm NSCLC, u których nastąpiła progresja choroby po wcześniejszym leczeniu inhibitorem EGFR TKI, w porównaniu z obecnym standardem leczenia (chemioterapia lub inny inhibitor EGFR TKI) lub monoterapią którymkolwiek z tych leków.