Wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, badanie fazy Ib/II dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności KRT-232 podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z niską dawką cytarabiny (LDAC) lub decytabiny u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML)

AML to najczęściej występująca ostra białaczka u dorosłych. Leczenie standardowe AML obejmuje leczenie indukcyjne i
terapię po remisji (np. cytarabiną w dawce standardowej wskojarzeniu z antracykliną). W przypadku starszych pacjentów
i pacjentów, którzy nie są kandydatami do intensywnej terapii indukcyjnej lub którzy je odrzucają, stosowane jest leczenie o
niskiej intensywności, obejmujące LDAC i leki hipometylujące (ang. hypomethylating agent, HMA), takie jak decytabina. Metody leczenia nawrotowej AML są ograniczone i obejmują chemioterapię, po której następuje allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem-cell transplant, HSCT) z przygotowaniem o zredukowanej intensywności lub leczenie celowane, które ma umiarkowany odsetek odpowiedzi i ograniczony czas trwania lub najlepsze leczenie wspomagające u tych pacjentów, którzy nie tolerują lub nie chcą kontynuować dalszego intensywnego leczenia. Nie ma uznanego standardowego leczenia w przypadku fazy blastycznej MPN/AML wtórnej do MPN, w związku z czym AML wtórna
do MPN stanowi istotny niezrealizowany cel medyczny. Opcje leczenia są ograniczone u tych pacjentów i, z wyjątkiem HSCT, zapewniają tylko marginalnie poprawioną długość życia w porównaniu z leczeniem wspomagającym (Passamonti 2008, Mesa 2005). KRT-232 to biodostępny po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowy lek celujący, który wiąże się z MDM2 i hamuje oddziaływanie między białkiem MDM2 a białkiem nowotworu p53. MDM2 sprzyja szybkiej degradacji białka nowotworowego p53 (Haupt 1997). Wykazano, że KRT-232 hamuje wzrost komórek nowotworowych z białkiem p53 typu dzikiego (ang. p53 wild type, p53WT) in vitro oraz komórek nowotworowych po ksenoprzeszczepie in vivo. p53 jest supresorem i czynnikiem transkrypcyjnym guza, który odpowiada na stres komórkowy poprzez aktywację transkrypcji licznych genów biorących udział w blokowaniu cyklu komórkowego, apoptozy, starzenia komórkowego i naprawy kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Koncepcja terapeutyczna hamowania MDM2 w AML jest poparta odkryciem nadmiernej ekspresji MDM2/MDMX (Seliger 1996, Faderl 2000, Tan 2014, Carvajal 2018) w komórkach AML i przedklinicznymi dowodami hamującej aktywności MDM2 przeciwko komórkom AML (Kojima 2005, Tan 2014). W fazie Ib badania oceniającego KRT-232 w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem u uczestników z nawrotową/oporną na leczenie postacią AML (Erba 2019) oceniano 30 uczestników pod kątem odpowiedzi guza: u 1 uczestnika wystąpiła całkowita odpowiedź (ang. complete response, CR), u 4 uczestników stwierdzono stan morfologiczny wolny od białaczki (ang. morphologic leukemia-free state, MLFS), a u 1 uczestnika wystąpiła częściowa remisja (ang. partial remission, PR). W szczególności odpowiedź na leczenie odnotowano u 4
z 13 (31%) uczestników bez mutacji genu TP53, natomiast u żadnego z pacjentów z mutacjami TP53 nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. Jest to zgodne z innymi badaniami nad inhibitorami MDM2 w AML, w których większość pacjentów kwalifikujących się do oceny odpowiedzi hematologicznej i statusu mutacji genu TP53 to pacjenci z p53WT (Andreeff 2016, Ravandi 2016, Yee 2018).